Peptide gehört zu den Themen, bei denen die Details mehr zählen als die Schlagzeilen. Diese Seite bündelt Hintergrund, Wirkmechanismen und die praktischen Punkte, die am häufigsten gefragt werden.
Diese Seite wurde am 2025-10-31 aktualisiert und wird regelmäßig bei neuen Erkenntnissen überarbeitet.
Im Endothel der Blut-Hirn-Schranke sind mehrere Transportsysteme, um das Gehirn mit essentiellen hydrophilen Substanzen zu versorgen. Ein Ansatz, Wirkstoffe in das Gehirn schleusen zu können, ist die Ausnutzung dieser Transporter. Dies wird beispielsweise bei der Therapie der Parkinson-Krankheit angewendet. Daran erkrankte Patienten haben im Gehirn einen Mangel des Neurotransmitters Dopamin. Die Gabe von Dopamin wäre diesbezüglich wirkungslos, da Dopamin die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann. Verabreicht man dagegen Levodopa, eine nicht-proteinogene α-Aminosäure, so wird diese über den LAT1-Transporter dem Gehirn zugeführt und dort anschließend in Dopamin verstoffwechselt. Der LAT1-Transporter gehört zur Familie der LNAA-Transporter (large neutral amino acid). Auch das Antiepileptikum Gabapentin, das Antihypertensivum α-Methyldopa und die Zytostatika Melphalan und Acivicin können über LNAA-Transporter die Blut-Hirn-Schranke passieren. Die Obergrenze für die Ausnutzung der bestehenden Transportsysteme liegt bei einer molaren Masse von etwa 500 bis 600 g·mol−1.
Quellen: de.wikipedia.org
=== Vektorisierung === Ein anderer Weg, um die Blut-Hirn-Schranke mit einem Wirkstoff zu überwinden, ist die Vektorisierung. Dieser Ansatz beruht auf der Beobachtung, dass einige Makromoleküle, wie Transferrin, Low Density Lipoprotein und Insulin über einen mehrstufigen, als rezeptorvermittelte Transzytose bezeichneten Prozess die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Über Rezeptoren, die sich an der Oberfläche der Endothelzellen der Hirnkapillaren befinden und in das Lumen der Blutgefäße hineinragen, werden die Makromoleküle in das Innere der Endothelzellen über Vesikel eingeschleust, um dann auf die andere Seite der Zelle (abluminale Seite) transportiert und ausgeschleust zu werden. Wird ein Wirkstoffmolekül an ein solches Makromolekül gebunden, kann die rezeptorvermittelte Transzytose zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke ausgenutzt werden. Ein Beispiel hierfür ist der Transferrinrezeptor, der mit Hilfe gegen ihn gerichteter monoklonaler Antikörper zum Transport von Wirkstoffen durch die Blut-Hirn-Schranke genutzt werden kann. Dieser Rezeptor ist gewöhnlicherweise für den Transport von Eisen durch die Blut-Hirn-Schranke zuständig. Ein anderes Target ist der Insulinrezeptor, der auch von den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke exprimiert wird. Mit beiden Vektoren wurden im Tiermodell verschiedene, auch größere, Peptide erfolgreich über die Blut-Hirn-Schranke geschleust. Speziell für die Therapie von neurodegenerativen Erkrankungen, für die nur geringe Wirkstoffkonzentrationen notwendig sind, ist die Vektorisierung ein vielversprechender Ansatz.
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Auch Zytostatika wie beispielsweise Doxorubicin wurden an Transferrinrezeptor-Antikörper gebunden. Das Phänomen der Transzytose ist jedoch nicht auf Makromoleküle beschränkt. Wenngleich der genaue Mechanismus nicht immer geklärt ist, so konnte gezeigt werden, dass auch kleine Peptide und niedermolekulare Substanzen auf diese Weise in die Zelle gelangen und diese passieren können. Eine Vektorisierung zum Zweck der Passage der Blut-Hirn-Schranke ist somit auch mit kurzen Peptidsequenzen möglich. Als Vektoren für Wirkstoffe, wie beispielsweise Doxorubicin, fanden unter anderem basische Protegrin-Abkömmlinge, wie beispielsweise Syn-B, und das aus der Homöodomäne von Antennapedia, einem Transkriptionsfaktor von Drosophila, abgeleitete Penetratin Anwendung. Ein anderer Peptid-Vektor ist das aus elf überwiegend basischen Aminosäuren bestehende und aus der Transduktionsdomäne des HI-Virus isolierte HIV-TAT (engl. Trans-Activator of Transcription). Ein Peptid mit ähnlichen Eigenschaften ist das aus 27 Aminosäuren aufgebaute Transportan, ein zellpenetrierendes Peptid. Mit transgenen Makrophagen können Proteine durch die Blut-Hirn-Schranke geschleust werden.
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=== Kationisierung === Positiv geladene Moleküle (Kationen) können mit Hilfe der adsorptionsvermittelten Transzytose, auch kationischer Transport genannt, die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Bei der adsorptionsvermittelten Transzytose bewirken elektrostatische Wechselwirkungen zwischen der durch Glykoproteine negativ geladenen Zelloberfläche und positiv geladenen Molekülen eine unspezifische Bindung an die Oberfläche von Zellen, in deren Folge eine Aufnahme und ein Transport durch das Zytoplasma der Endothelien erfolgt. Die kationische Transzytose durch das Endothel der Blut-Hirn-Schranke ermöglicht einen höheren Grad des Stofftransportes als die rezeptorvermittelte Transzytose. Die Kationisierung von Antikörpern wurde in einer Reihe unterschiedlicher Studien und Anwendungsfeldern erfolgreich zur Passage der Blut-Hirn-Schranke eingesetzt. So beispielsweise, um β-Amyloidplaques sichtbar zu machen oder Mitochondrien zu targetieren. Eine positive Ladung weisen bereits Peptide und Proteine auf, deren isoelektrischer Punkt im Basischen liegt. Ein Ansatz, die Aufnahme nicht basischer Peptide und Proteine im Gehirn zu verbessern, ist, diese mit Hilfe von natürlich vorkommenden Polyaminen, wie beispielsweise Putrescin, Spermidin oder Spermin, chemisch zu modifizieren. Eine Alternative dazu ist die im Kapitel Vektorisierung beschriebene Konjugation von Wirkstoffpeptiden und -proteinen an basische Peptide wie Syn-B.
Quellen: de.wikipedia.org
Auch synthetische Polyamine, wie beispielsweise Polyethylenimin, können zum erleichterten Transport von Wirkstoffen und DNA durch die Blut-Hirn-Schranke eingesetzt werden. Der Effekt der Kationisierung ermöglicht zwar die Passage von Wirkstoffen und Diagnostika über die Blut-Hirn-Schranke, bewirkt aber gleichzeitig eine erheblich gesteigerte Aufnahme der applizierten Dosis in Leber und Nieren – mit den entsprechenden zu erwartenden Nebenwirkungen.
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In den 1990er Jahren wurde in Versuchen mit Nanopartikeln, die aus biokompatiblen Polymeren aufgebaut sind, festgestellt, dass diese Partikel unter bestimmten Umständen in der Lage sind, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren. Der Durchmesser dieser Partikel liegt üblicherweise bei 50 bis 300 nm. Die unfunktionalisierten, reinen Polymerpartikel sind in dieser Form nicht in der Lage durch das Endothel zum Gehirn transportiert zu werden. Der rezeptorvermittelte Transport ist nur durch eine spezielle Funktionalisierung, meist mit Polysorbat 80 oder Poloxameren, möglich. Als Polymere werden meist Polylactide (PLA), Polylactid-co-Glycolid (PLGA) und verschiedene Polycyanoacrylate, wie beispielsweise Polybutylcyanoacrylat (PBCA), verwendet, die pharmakologisch unbedenklich sind und für andere Anwendungen, beispielsweise als chirurgisches Nähmaterial, zugelassen sind. In die Partikel eingeschlossene Wirkstoffe können mittels rezeptorvermittelter Transzytose zum Gehirn transportiert werden. Die wesentlichen Voraussetzungen für die Hirngängigkeit der Nanopartikel ist – neben ihrer Größe – eine möglichst lange Zirkulationszeit im Blut und die passende Oberflächencharakteristik. Die Plasmahalbwertszeit wird meist durch eine PEGylierung erreicht und die Wechselwirkung am Endothel mit dem bereits beschriebenen Polysorbat. Der genaue Transportmechanismus ist noch nicht endgültig geklärt. Der Polysorbat-Überzug der Partikel führt aber offensichtlich im Blutplasma zu einer Adsorption von Apolipoprotein E oder B an die Partikel.
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Dadurch werden die Nanopartikel als LDL-Mimetikum vom LDL-Rezeptor erkannt und in das Innere des Endothels transportiert. Danach wird der Wirkstoff entweder im Endothel freigesetzt, wodurch er per Diffusion zum Gehirn gelangen kann, oder die Partikel werden vollständig durch die abluminale Seite zum Gehirn ausgeschleust (Transzytose). Der nanopartikuläre Wirkstofftransport ist derzeit noch in der präklinischen Forschung. Im Tiermodell (Ratte) wurden vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von transplantierten Glioblastomen erzielt. Dabei wurden die Partikel mit Doxorubicin beladen. Der Transport von Doxorubicin in das Gehirn konnte dabei um den Faktor 60 gesteigert werden. Die wegen der weitgehenden Undurchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für Chemotherapeutika nur schwer zu realisierende Chemotherapie bei Gehirntumoren ist eines der Hauptziele bei der Entwicklung dieser nanopartikulären Wirkstoff-Träger-Systeme. Mit speziellen Liganden ist darüber hinaus die gewebe- beziehungsweise rezeptorspezifische Targetierung der Nanopartikel denkbar. Neben dem nanopartikulären Ansatz mit Polymeren sind auch nanoskalige Liposomen und Dendrimere als potenzielle Wirkstofftransporter in der präklinischen Erprobung. Besondere Beachtung findet dabei auch die im Rahmen der gesamten Nanotechnologie stattfindende Diskussion über ihre Risiken.
Quellen: de.wikipedia.org
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